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La Lettre de la reproduction
Sommaire Lettre N°1 - Juillet 2012
   

[L'ACTUALITÉ COMMENTÉE]
Ne pas oublier l'âge des hommes dans la prise en charge des couples infertiles… - Emmanuelle Laroche
Le retour de la metformine comme traitement de l'infertilité ? - Sophie Christin-Maitre
Les techniques de procréation médicalement assistée comportent-elles des risques de malformations néonatales ? Que dire aux couples ? - Léopoldine Bricaire

[MISE AU POINT SUR...]
Quoi de neuf en contraception en 2012 : quelle pilule choisir ? Faut-il préférer le dispositif intra-utérin, le patch ou l'anneau ? - Nathalie Bourcigaux, Sophie Christin-Maitre

[L'IMAGE COMMENTÉE]
À la recherche de cellules souches ovocytaires
chez la femme
- Valérie Bernard, Nadine Binart

   

L'actualité commentée

Ne pas oublier l'âge des hommes dans la prise en charge des couples infertiles…
Emmanuelle Laroche (hôpital Saint-Antoine, Paris)

Walschaerts M, Bujan L, Isus F, Parinaud J, Mieusset R, Thonneau P. Cumulative parenthood rates in 1735 couples: impact of male factor infertility. Human Reprod 2012;27:1184-90.

La majorité des études en procréation médicale assistée (AMP) rend compte du nombre de naissances vivantes en ne considérant que les facteurs d'infertilité féminine. L'infertilité étant une affaire de couple, l'équipe de médecine de la reproduction de l'hôpital Paule-de-Viguier à Toulouse s'est intéressée au réel impact de l'infertilité masculine sur l'obtention d'au moins 1 naissance vivante.

Une étude de cohorte, rétrospective, incluant tous les hommes ayant consulté pour infertilité masculine entre 2000 et 2004, a débuté en 2008. L'infertilité masculine était définie comme l'incapacité au sein du couple à concevoir après 12 mois de rapports sans contraception et en l'absence de facteur d'infertilité féminine. Les couples étaient suivis pendant 4 à 9 ans après la date d'inclusion. Les critères de jugement étaient le nombre de naissances vivantes obtenues après la prise en charge en AMP à l'hôpital de Toulouse ou ultérieurement dans d'autres centres, ainsi qu'après une grossesse spontanée ou une adoption.

Les patients étaient invités à répondre à un questionnaire téléphonique après avoir été informés par courrier du principe de l'étude. Le grade d'infertilité masculine était défini à partir des données de base du spermogramme selon les critères de l'OMS.

Sur les 1 735 couples ayant consulté entre 2000 et 2004 pour infertilité masculine, 1 131 (65 %) ont accepté de participer à l'étude et 196 (11 %) ont refusé. Parmi les 408 (24 %) patients restants, considérés comme non répondeurs, les 2/3 n'ont pas pu être retrouvés. Il n'a pas été noté de différence en termes de durée d'infertilité, de type d'infertilité et de grade d'infertilité masculine entre les 3 groupes.

Parmi les 1 131 patients ayant accepté de répondre à l'étude, 56 % ont finalement réussi à avoir un enfant, dont 28 % par technique d'AMP à l'hôpital, 4 % par AMP dans un autre centre, 8 % par traitement sans technique d'AMP et 16 % par grossesse spontanée ; 4 % ont adopté.

En utilisant un modèle multivarié, les facteurs suivants étaient associés à un moindre taux de succès : l'âge de l'homme > 35 ans, l'âge de la femme > 35 ans, les hommes de milieu socio-économique moyen, les couples dont la durée d'infertilité à l'inclusion était > 24 mois, les hommes avec des anomalies du spermogramme.

Sur les 604 patients n'ayant pas répondu à l'étude, des informations ont pu être retrouvées pour 308 d'entre eux. Concernant les 296 restants, 2 hypothèses ont été envisagées. L'hypothèse optimiste considérait que le taux de grossesse chez ces patients était identique à celui du reste de la cohorte. L'hypothèse pessimiste considérait qu'aucun de ces couples n'avait réussi à obtenir une grossesse. Le taux de succès cumulé dans l'ensemble de la cohorte était alors respectivement de 48 % et de 42 %.

Cette étude, réalisée auprès de 1 735 couples consultant pour une infertilité d'origine masculine, a montré que dans la cohorte, 56 % des couples ont eu un enfant. Le taux de naissances vivantes a atteint 64 % chez les couples de moins de 35 ans et 70 % en cas d'absence d'anomalie du sperme. En se fondant sur l'ensemble de la cohorte, il a été estimé que 42 à 48 % des 1 735 couples ont obtenu une naissance vivante. Ces données sont en accord avec celles de la littérature, avec des taux de naissances vivantes chez les couples ayant recours à des techniques de fécondation in vitro (FIV) et d'injection intracytoplasmique de spermatozoïdes (ICSI) de 42 à 66 % selon les études.

Il est important de noter le fait qu'un âge masculin inférieur à 35 ans est significativement associé, en analyse uni- comme multivariée, à un taux supérieur de naissances vivantes. Ce résultat suggère que l'âge des hommes, et non seulement celui des femmes, doit être pris en considération comme un facteur influant sur la fécondabilité. Ceci pourrait inciter une nouvelle fois les couples à ne pas trop attendre pour envisager une grossesse…

Le retour de la metformine comme traitement de l'infertilité ?
Sophie Christin-Maitre (hôpital Saint-Antoine, Paris)

Morin-Papunen L, Rantala AS, Unkila-Kallio L et al. Metformin improves pregnancy and live-birth rates in women with polycystic ovary syndrome (PCOS): a multicenter, double blind, placebo-controlled randomized trial. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:1492-500.

Chez les femmes ayant un syndrome des ovaires polykystiques, les années 1990 ont été marquées par l'arrivée de la metformine comme traitement potentiel de l'infertilité. Cette molécule, extraite du lilas, agit sur la diminution de l'insulinorésistance, qui permet de diminuer l'hyperandrogénie et donc d'améliorer potentiellement l'ovulation et la fertilité. L'avantage de la metformine est qu'elle ne risque pas d'induire d'hyperstimulation. Ainsi, ce traitement ne nécessite pas de suivi échographique et/ou biologique. Il est donc moins onéreux que les traitements utilisant le citrate de clomiphène ou les gonadotrophines. Cependant, dans les années 2000, plusieurs études randomisées utilisant la metformine seule ou l'association de metformine et de citrate de clomiphène, réalisées soit aux États-Unis, soit aux Pays-Bas, ont montré que la metformine était moins efficace que le citrate de clomiphène. La "mode" de la metformine s'est progressivement estompée. Cependant, le groupe de J. Tapanainen vient de publier dans The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism une étude utilisant la metformine en première intention, pendant 3 mois, avant d'utiliser d'autres traitements d'infertilité. Cette étude finlandaise, muticentrique, randomisée, a été réalisée chez 320 femmes qui ont été traitées, soit par metformine (n = 160) à la dose de 2 000 mg/j chez les femmes obèses et de 1 500 mg/j chez les femmes non obèses, soit par placebo (n = 160). En cas d'obtention d'une grossesse, le traitement par metformine ou par placebo était poursuivi jusqu'à la douzième semaine de grossesse.

Cette étude montre que le prétraitement par la metformine, même s'il ne modifie pas le taux de fausse-couche, permet d'améliorer celui des grossesses débutantes ; surtout, il augmente la probabilité d'obtenir un enfant vivant. Le pourcentage de grossesses obtenues est multiplié par 1,6 (IC95 : 1,13-2,27) en cas de prétraitement de 3 mois par la metformine. Cette stratégie est particulièrement efficace chez les femmes obèses ! Sommes-nous face à un renouveau de la metformine ?

Les techniques de procréation médicalement assistée comportent-elles des risques de malformations néonatales ? Que dire aux couples ?
Léopoldine Bricaire (hôpital Saint-Antoine, Paris)

Davies MJ, Moore VM, Willson KJ et al. Reproductive technologies and the risk of birth defects. N Engl J Med 2012;366:1803-13.

Plusieurs études ont déjà montré que les techniques de procréation médicalement assistée (PMA), de fécondation in vitro (FIV) et d'injection intracytoplasmique de spermatozoïdes (ICSI) étaient associées à une augmentation du risque de malformations néonatales par rapport aux grossesses spontanées. Cependant, il est difficile de savoir si cette élévation du risque était due à l'infertilité (facteurs parentaux), aux traitements utilisés et/ou à la technique d'aide médicale à la procréation (AMP).

L'équipe de M.J. Davies et al. a mené une étude de cohorte en Australie, pour déterminer les risques de malformations chez l'enfant, de la naissance à l'âge de 5 ans. Toute naissance ou interruption de grossesse, après 20 semaines, ou tout nouveau-né de poids de naissance de plus de 400 g était pris en compte dans l'analyse. M.J Davies et al. ont évalué les naissances en cas de grossesse obtenue après traitement d'infertilité, en cas de grossesse spontanée, mais également en cas de grossesse spontanée avec antécédent d'AMP pour une naissance antérieure ou en cas de grossesse spontanée malgré une histoire personnelle d'infertilité.

Dans cette étude de taille impressionnante, 308 974 naissances, dont 6 163 après AMP, ont pu être analysées. Les naissances secondaires à une technique d'AMP étaient associées à un risque significativement supérieur de malformations à la naissance (8,3 %) par rapport aux femmes fertiles dont la grossesse avait débuté de façon spontanée (5,8 %), avec un odds-ratio (OR) non ajusté à 1,47 (IC95 : 1,33-1,62). En analyse multivariée, ce risque était atténué (OR = 1,28 ; IC95 : 1,16-1,21). Le risque de malformations à la naissance était significativement plus élevé dans les suites d'une grossesse obtenue avec une AMP que lors d'une grossesse spontanée, ceci en cas de naissance unique mais pas en cas de jumeaux. Les malformations concernaient tous les organes, soit le système cardiovasculaire, soit les reins, soit les muscles, soit le système gastro-intestinal, soit le cerveau.

En comparant le risque malformatif des grossesses obtenues selon la technique d'AMP employée par rapport aux grossesses spontanées, en FIV, le taux de malformations à la naissance (7,2 %) était légèrement supérieur en analyse univariée (OR = 1, 26 ; IC95 : 1,07-1,48), mais devenait non significatif après ajustement (OR = 1,07 ; IC95 : 0,9-1,26). En revanche, en cas d'ICSI, le taux de malformations (9,9 %) était significativement supérieur, à la fois en analyse univariée (OR = 1,77 ; IC95 : 1,47-2,12) et en analyse multivariée (OR = 1,57 ; IC95 : 1,30-1,90).

Concernant les autres techniques d'AMP (insémination intra-utérine, citrate de clomiphène, induction de l'ovulation), les résultats des analyses sont limités par un faible nombre d'événements et ne permettent pas de conclure.

Enfin, le risque de malformations à la naissance en cas de grossesse spontanée chez des femmes ayant eu recours à l'AMP pour une grossesse antérieure était supérieur à celui des grossesses spontanées chez des femmes fertiles, même après ajustement (OR = 1,25 ; IC95 : 1,01-1,56). Une histoire personnelle d'infertilité sans recours à un traitement d'AMP était également associée à un surrisque de malformations à la naissance, à la limite de la significativité (OR = 1,29 ; IC95 : 0,99-1,68). Les facteurs d'infertilité maternelle rentrent donc vraisemblablement en compte dans la majoration du risque de malformations.

Cette étude observationnelle menée sur une très grande population sud-australienne confirme une légère augmentation du risque de malformations néonatales en cas d'utilisation d'une technique d'AMP par rapport à une grossesse spontanée, surtout en cas d'ICSI. Cette augmentation du risque peut être liée à la manipulation des gamètes, mais aussi à des facteurs confondants comme la cause masculine d'infertilité. Sans inquiéter les couples, il est souhaitable de les informer de cette légère augmentation du risque…

Mise au point sur...

Quoi de neuf en contraception en 2012 : quelle pilule choisir ? Faut-il préférer le dispositif intra-utérin, le patch ou l'anneau ?
Nathalie Bourcigaux, Sophie Christin-Maitre (hôpital Saint-Antoine, Paris)

Les contraceptions estroprogestatives disponibles à l'heure actuelle augmentent-elles le risque thrombotique veineux et le risque artériel d'accident vasculaire cérébral ou d'infarctus ?

Le Pr Lidegaard et son équipe viennent de publier 3 articles en moins d’un an pour essayer de répondre à cette question (1-3). Cette équipe danoise a suivi des femmes âgées de 15 à 49 ans, utilisant différentes contraceptions, entre 1995 et 2009. Cette cohorte comprend actuellement 1 626 158 femmes. Les premières analyses publiées en 2009 ont montré :
• une diminution du risque de thrombose veineuse avec la durée d’utilisation de la pilule, car le risque est maximal pendant la première année d’utilisation ;
• une diminution de ce risque lorsque la dose d’éthinylestradiol (EE) est réduite ;
• un risque plus élevé avec les pilules contenant du désogestrel, du gestodène, de la drospirénone, de l’acétate de cyprotérone, comparativement au lévonorgestrel ;
• une absence d’augmentation de ce risque avec les contraceptions contenant des progestatifs seuls, pilule ou dispositif intra-utérin (DIU).

Les résultats de 2011 confirment un risque veineux différent selon les progestatifs (1). Comparativement aux non-utilisatrices, le risque relatif de thrombose veineuse chez les utilisatrices de pilules estroprogestatives comportant 30 μg d'EE associé à du lévonorgestrel est de 2,9 (IC95 : 2,2-3,8), à du désogestrel, de 6,6 (IC95 : 5,6-7,8), à du gestodène, de 6,2 (IC95 : 5,6-7) et à la drospirénone, de 6,4 (IC95 : 5,4-7,5). Ce risque diminue avec la réduction de la dose d'EE, sauf pour les pilules avec la drospirénone. De même, le risque veineux est augmenté en cas de contraception estroprogestative par voie non orale. Il est de 7,9 (IC95 : 3,5-17,7) avec le patch et de 6,5 (IC95 : 4,7-8,9) avec l'anneau vaginal (2). Il existe une légère augmentation du risque, non significative, avec l'implant progestatif (1,4 ; IC95 : 0,6-3,4), et une diminution avec le dispositif intra-utérin au lévonorgestrel (0,6 ; IC95 : 0,4-3,4). Il est important de rappeler que le risque absolu de thrombose veineuse reste faible, puisqu'il est, par exemple, de 10 pour 10 000 années-femmes avec 30 μg d'EE associés à du lévonorgestrel.

La même équipe vient de publier l'analyse du risque artériel d'accident vasculaire cérébral (AVC) et d'infarctus du myocarde (IDM) dans le New England Journal of Medicine du 14 Juin (3). Le risque artériel absolu est très faible, puisqu'il est de 21,4 et de 10,1 pour 100 000 années-femmes, pour l'AVC et l'infarctus, respectivement. Cependant, ce risque est augmenté d'un facteur 0,9 à 1,7 en cas de pilule estroprogestative contenant 20 μg d'EE et par 1,3 à 2,3 si celle-ci contient 30 μg d'EE. Le progestatif n'intervient quasiment pas dans ce risque.

Toutes ces publications sont fondées sur l'analyse d'une cohorte. Il s'agit d'études observationnelles et non d'études d'intervention, mais vu la taille de la cohorte et la longueur du suivi, elles possèdent une bonne puissance statistique.

Faut-il préférer une contraception "longue durée" (DIU, implants, acétate de médroxyprogestérone [DMPA]) aux pilules, au patch ou à l'anneau ?

Aux États Unis, 50 % des grossesses sont non désirées, soit 3 millions/an. Pour la moitié d'entre elles, elles se terminent par une interruption volontaire de grossesse (IVG). Dans la majorité des cas, ces grossesses non désirées sont la conséquence d'un échec de la contraception. B. Winner et al. viennent de publier dans le New England Journal of Medicine une étude prospective d'une durée de 4 ans, menée chez 7 486 femmes américaines de 14 à 45 ans (4). Le risque de grossesse non désirée est 20 fois plus élevé chez les femmes qui utilisent la pilule, l'anneau vaginal ou le patch transdermique, comparativement au dispositif intra-utérin, à l'implant ou à l'injection trimestrielle de DMPA (figure). Ce risque est d'autant plus élevé que les patientes sont jeunes (moins de 21 ans) et d'un niveau socio-économique défavorisé. Une critique potentielle de cette analyse est que le risque d'infections sexuellement transmissibles chez les jeunes femmes avec un DIU, surtout en cas de partenaires multiples, n'est pas discuté. Cette étude suggère cependant qu'il faudrait renforcer l'utilisation des DIU chez toutes les femmes, y compris les jeunes de moins de 21 ans !

Figure. Probabilité de ne pas avoir une grossesse non désirée en fonction de la contraception utilisée et de l'âge (inférieur ou supérieur à 21 ans). (LARC= contraception de longue durée ; PPR = pilule, patch, anneau)

Figure. Probabilité de ne pas avoir une grossesse non désirée en fonction de la contraception utilisée et de l'âge (inférieur ou supérieur à 21 ans) [LARC= contraception de longue durée ; PPR = pilule, patch, anneau].

Références bibliographiques
1. Lidegaard O, Nielsen LH, Skovlund CW, Skjeldestad FE, Løkkegaard E. Risk of venous thromboembolism from use oral contraceptives containing different progestogens and oestrogen doses: Danish cohort study, 2001-9. BMJ 2011;343:d6423-38.
2. Lidegaard O, Nielsen LH, Skovlund CW, Lokkegaard E. Venous thrombosis in users of non-oral hormonal contraception: follow-up study, Denmark. BMJ 2012;344:e2990.
3. Lidegaard O, Lokkegaard E, Jensen A, Skovlund CW, Keiding N. Thrombotic stroke and myocardial infarction with hormonal contraception. N Engl J Med 2012:366:2257-66.
4. Winner B, Peipert JF, Zhao Q et al. Effectiveness of long-acting reversible contraception. N Engl J Med 2012;366:1998-2007.

L'image commentée

À la recherche de cellules souches ovocytaires chez la femme
Valérie Bernard, Nadine Binart (université Paris-Sud, faculté de médecine Paris-Sud, UMR-S693 et Inserm 693, Le Kremlin-Bicêtre)

Chez la plupart des mammifères, on a longtemps cru que les ovaires étaient le siège d'une déplétion irréversible d'un stock non renouvelable de follicules, établi autour de la naissance.

Ce dogme fondamental de la biologie de la reproduction a été remis en question en 2004 par une publication controversée de J.L. Tilly, suggérant la présence de cellules germinales primordiales, dans le cortex ovarien de souris, capables de se renouveler pour produire des ovocytes et des follicules tout au long de la vie (1).

L'impact majeur de cette découverte nécessitait la mise en évidence de telles cellules dans l'espèce humaine.

C'est ce que vient de rapporter cette même équipe (2). Des cellules souches germinales ont été isolées à partir de cortex ovariens de femmes en âge de procréer. Elles ont la capacité de se renouveler et de former des ovocytes in vitro. Afin de valider ces expériences in vivo, ces cellules souches, modifiées par un rétrovirus exprimant la GFP, ont été réimplantées dans des fragments d'ovaires humains puis xénogreffées à des souris Nude. Sept jours plus tard, l'analyse des greffons a mis en évidence des structures folliculaires avec une grosse cellule centrale (ovocyte présumé) exprimant la GFP, entourée de cellules somatiques n'exprimant pas la GFP (figure). Il semble donc que ces cellules souches germinales humaines soient capables de former des follicules primordiaux dans un environnement approprié.

Figure. Formation de larges cellules GFP+ entourées de petites cellules GFP-, dans des structures compactes ressemblant à des follicules (barre d'échelle, 50 μm).
Figure.
Formation de larges cellules GFP+ entourées de petites cellules GFP-, dans des structures compactes ressemblant à des follicules (barre d'échelle, 50 μm).

Cette découverte, méritant d'être confirmée par des études ultérieures, permet d'ouvrir de nouvelles perspectives dans la prise en charge des patientes en médecine de la reproduction.


Références bibliographiques

1. Johnson J, Canning J, Kaneko T, Pru JK, Tilly JL. Germline stem cells and follicular renewal in the postnatal mammalian ovary. Nature 2004;428:145-50.
2. White YA, Woods DC, Takai Y, Ishihara O, Seki H, Tilly JL. Oocytes formation by mitotically active germ cells purified from ovaries of reproductive-age women. Nat Med 2012;18:413-21.

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